본 발명은 항체의 Fc 영역에 TNFα 돌연변이체가 결합된 새로운 형태의 항-CD20 항체; 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 TNF 수용체에는 결합하나 신호는 발생시키지 않는 TNFα 돌연변이체를 항-CD20 항체에 결합시킴으로써, CD20과의 결합을 통한 고유한 세포 사멸 기전과 함께 TNFR1에 의한 세포사멸 기전을 동시에 유도하여 항체의 암세포에 대한 사멸률을 증가시킬 뿐 아니라, 정상 TNFα에 대한 경쟁적 억제제로 작용하여 과도한 염증반응을 제어하는 효율적인 치료용 항체로 유용하게 이용될 수 있다.

1) 발명의 개요
본 발명은 항-CD20 항체의Fc 영역에TNFα 돌연변이체를 융합한 새로운 형태의 이중타겟 융합항체 및 이를 포함하는 림프종 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 융합항체는 B세포 표면의 CD20과 TNFR1 수용체에 동시에 작용함으로써, 직접적인 세포사멸(Direct Cell Death, DCD)과 TNFα 신호경로의 차단 효과를 동시에 유도하며, 결과적으로 암세포 사멸을 증대시키고 염증반응을 억제할 수 있다. 이러한 기전은 특히 재발율이 높은 난치성 B세포 림프종에 효과적이며, 기존 항-CD20 항체보다 진보된 치료 효과를 가능하게 한다.

2) 발명의 기술분야
본 발명은 생명공학 및 의약학 분야, 그 중에서도 이중특이성 항체를 이용한 항암 치료제 개발에 관련된다. 특히, B세포 림프종을 포함한 혈액암 치료에 적용 가능한 바이오의약품 및 항체치료제 기술에 속한다.

3) 주요 청구항의 요약
- 청구항1: Fc 영역에 수용성TNFα 돌연변이체(A160S, V161T, S162T, Y163H, Q164N, T165Q)가 결합된 항-CD20 항체를 청구하며, 이 항체는 오비누투주맙(Obinutuzumab)임.
- 청구항4 : TNFα 돌연변이체가 항체의Fc 영역의C-말단에 결합함을 특징으로 함.
- 청구항5, 6, 7 : 항체에 단백질 링커(GSGSG)가 포함되어 있고, 이를 통해TNFα 돌연변이체가 연결됨.
- 청구항9, 10 : 청구항1~7의 항체 또는 오비누투주맙과TNFα 돌연변이체를 유효성분으로 포함하는 림프종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

4) 핵심기술 포인트
① TNFα 돌연변이체는 TNFR1에 결합하지만 염증 신호는 유도하지 않아, 암세포 사멸과 염증 조절을 동시에 구현함.
② CD20표적 항체인 오비누투주맙과의 융합을 통해 기존2형 항-CD20 항체의 DCD 효능을 강화하고, 면역회피를 최소화함.
③단백질 링커(GSGSG)를 통한 유연한 구조적 설계로 융합 단백질 안정성 및 기능성을 유지함.
④림프종 세포에서 높은 발현률을 보이는TNFR1을 동시에 타겟팅함으로써, 기존 항-CD20 항체 대비 치료 효율이 크게 향상됨.

1) CD20 항체 및 이중 특이성 항체 분야 성장 추세
전통적 CD20 단클론 항체 시장은 2023년 기준 약 85억 달러, 2032년에는 179억 달러규모로 연평균8~9% 성장할 것으로 전망됨. 특히, CD20?CD3 이중 타겟 분야에서는 Epcoritamab, Odronextamab, Glofitamab, Mosunetuzumab 등 다수 바이프티(비이중 항체)가 미국, EU에서 2022~2023년 승인받으며 본격 상용화 단계에 접어들고 있음. 이중 타겟 플랫폼은 맞춤형 면역관문 치료제로서 빠르게 자리매김 중이며, 암 면역치료 영역의 경쟁 지형이 심화 중임.

2) 이중특이성 및 융합항체 시장의 급성장
글로벌 이중특이성 항체 시장은 2022년 약 78억 달러에서2023년 82.8억 달러로 성장했으며, 2030년에는 최대 2,208억 달러규모로 연평균11~44% 고성장이 예측됨. 특히 CD 타깃 중에서도CD20 그룹은 2025년 기준 약104억 달러규모로 추정되며, 면역관문 억제와 항암 기능을 겸비한 융합 항체 플랫폼에 대한 수요가 폭발적으로 증가하고 있음.

3) TNF-α 융합 및 면역적 안정성 고려 시장 방향
TNF?α 억제제 시장은 2024년 기준 440억 달러로, 류마티스 관절염 및 염증성 질환 치료 핵심 시장임. 그러나, 관련 치료제들은 장기 사용 시 림프종이나 피부암 등 부작용 발생 위험이 있다는 지적이 많음. 이에 따라, TNF?α 기능을 억제하되, 염증 유도는 줄인 돌연변이체 융합 플랫폼은 면역 안전성과 치료 효과 균형을 맞추는 차세대 전략으로 주목받고 있음.

4) 시장 경쟁력 및 본 특허의 전략적 의미
- 성능 개선 : CD20과 TNFR1 이중 타겟팅으로 표적 특이성 및 세포사멸 효능 강화, 기존 단독 항-CD20 치료제 대비 높은 항암 효과 기대
- 부작용 저감 및 효율성: TNF?α 돌연변이체를 도입해 염증성 사이토카인 유발 최소화, 전신 독성 및 장기 부작용 감소
- 비용절감 및 단일 파이프라인 통합: 다기능 플랫폼을 단일 제형 내에 융합함으로써 복합 병용 치료 비용 절감, 임상/제조 파이프라인 통합 가능

1) 혈액암, 특히B세포 림프종에 대한 표적 항체 치료제 개발
본 발명은 항-CD20 항체와TNFα 돌연변이체를 융합하여 이중 표적 기능을 수행하는 항체로, CD20을 발현하는 B세포 림프종(B-cell lymphoma)을 주요 적응증으로 함. 이는 리툭시맙(Rituximab) 내성 환자나 재발성 림프종 환자 등 기존 치료로 충분한 효과를 보지 못한 환자군을 대상으로 새로운 치료 대안이 될 수 있음. 특히, TNFR1 수용체를 발현하는 고위험 군에서직접 세포사멸(DCD)과 ADCC, 염증 억제 작용까지 병행할 수 있어, 정밀의료 관점에서 고부가가치 치료제로 활용 가능함.

2) 면역항암 및 자가면역 질환에 대한 다기능 융합항체 플랫폼
본 기술은 TNF 수용체에 결합하되 신호 유도는 하지 않는 TNFα 변이체의 융합을 통해 염증 반응을 조절하는 기전을 포함하고 있어, 항암 분야 외에도 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 루푸스)에서의 치료 가능성도 기대됨. 기존 TNFα 억제제의 장기 사용에 따른 림프종 발생 등 부작용을 피하면서도 항염 효과를 유지할 수 있어 면역 안정성을 강화한 새로운 계열의 융합 항체 치료제 플랫폼으로 확장 응용이 가능함.

1) 기존 기술과의 비교
기존 항-CD20 단클론 항체는 리툭시맙(Rituximab), 오파투무맙(Ofatumumab)과 같은 1형(type I) 항체와 오비누투주맙(Obinutuzumab)과 같은 2형(type II) 항체로 구분된다. 1형 항체는 보체 의존성 세포사멸(CDC)에 강점을 가지나, 세포 내로의 빠른 내포로 인해 CD20 발현 저하 및 약물 내성 문제가 발생한다. 반면, 2형 항체는 직접세포사멸(Direct Cell Death, DCD)과 ADCC를 유도하지만, 단일 타겟에만 작용함으로써 치료 효과의 한계가 있었다. 또한, 이중타겟 항체 기술은 T세포 유도형 플랫폼에 집중되어 있어 염증 억제 효과를 병행하는 설계는 부족한 실정이다.

2) 본 발명의 기술적 특장점

① 이중 작용 메커니즘: 본 발명은 CD20과 TNFR1을 동시에 표적하는 융합항체를 제안함으로써, 암세포에 대해 직접적인 사멸(DCD)과 TNFα 경로 억제를 병행하는 새로운 작용 기전을 확립하였다.
② TNFα 돌연변이체 도입: 정상 TNFα의 염증 유도 신호는 억제하면서 TNFR1에 선택적으로 결합하는 수용성 돌연변이체를 Fc 영역에 융합함으로써, 항암 효능과 면역독성 억제의 균형을 달성하였다.
③ GSGSG 링커 기반의 구조적 안정성: 단백질 링커를 통해 항체-사이토카인 결합 시 구조적 간섭을 줄이고, 발현 효율 및 기능 안정성을 확보하였다.

3) 기술의 핵심 경쟁력
- 성능 개선 : 이중 타겟 설정을 통해 암세포에 대한 표적 특이성과 사멸률을 대폭 향상시켜, 기존 항-CD20 항체보다 우수한 항암 효과를 확보하였다.
- 효율성 향상 : 염증성 사이토카인 신호를 차단함으로써, 면역 부작용 발생 가능성을 낮춰 전신 독성 부담을 줄였다.
- 비용절감 가능성 : 단일 항체 플랫폼으로 항암 및 항염 기능을 동시에 구현함에 따라, 복합 치료제의 병용투여 비용을 줄이고 단일제형 상업화가 가능하다.